Porady lekarskie „Hemofilia”
Dzisiaj opowiem o chorobach należących do dziedzicznych skaz
krwotocznych, które dzielone są na naczyniowe i osoczowe, spośród których najbardziej
znana jest hemofilia oraz choroba von Willebranda. Jednak zanim omówię te trudne
do zrozumienia choroby przypomnę definicje i podział skaz krwotocznych, które
omawiałam w jednym z programów. Skaza krwotoczna jest stanem klinicznym charakteryzującym
się objawami, które wynikają z niedoborów ilościowych oraz z nieprawidłowości
czynnościowych jednego lub wielu czynników warunkujących homeostazę, czyli
takich elementów jak płytki krwi, naczynia krwionośne jak i osoczowe czynniki
krzepnięcia. W hematologii wyróżniana jest zarówno jawna, jak i utajona skaza
krwotoczna, ujawniająca się w stanie jakiegoś obciążenia organizmu. Poza podziałem
na jawne i utajone skazy krwotoczne występuje podział skaz na wrodzone i nabyte,
chociaż tego rodzaju rozróżnienia nie mają większego znaczenia poza dydaktycznym.
Nabyte osoczowe skazy krwotoczne albo koagulopatie nabyte, poza skazą krwotoczną
noworodków, obejmują zaburzenia krzepnięcia krwi w chorobach wątroby oraz zespół
rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, określany w skrócie DIC, który
także przedstawię w programie. W chorobach wątroby dochodzić może do zaburzeń
homeostazy na skutek upośledzenia wytwarzania prawie wszystkich czynników krzepnięcia,
zwłaszcza zależnych od obecności witaminy K. Zaburzenia krzepnięcia w stanach
niedoboru witaminy K mają duże znaczenie kliniczne, gdyż mogą być przyczyną
ciężkich krwawień. Witamina K jest koniczna do wytwarzania czynników zespołu
protrombiny, które powstają w komórkach wątroby. Część witaminy K otrzymujemy
z prawidłowym pożywieniem, szczególnie bogatym w rośliny liściaste, natomiast
pozostała konieczna ilość witaminy K pochodzi z syntezy przez bakterie obecne
w jelicie grubym, określane także niekiedy bakteriami saprofitującymi. Zaburzenia
wchłaniania witaminy K oraz inne przyczyny jej braku, prowadzą do krwawień.
Częstym powodem niedoboru witaminy K jest stan wyjałowienia przewodu pokarmowego
na skutek antybiotykoterapii. Upośledzenie wchłaniania witaminy K ma miejsce
także w przypadkach zahamowania odpływu żółci albo z powodu stosowania niektórych
leków, czy też z powodu nieprawidłowego wchłaniania. Przyczynami niedoboru
witaminy K może być upośledzone jej wykorzystywania na skutek zażywania doustnych
preparatów przeciwkrzepliwych, czyli antykoagulantów.
W chorobach wątroby dochodzić może do licznych powikłań zwłaszcza dotyczących
zaburzenia czynności płytek, małej ich liczby i innych zaburzeń. Skaza krwotoczna
w chorobach wątroby objawia się krwawieniami z nosa, krwawymi wylewami krwi
do skóry i błon śluzowych wraz z łatwym powstawaniem sińców, oraz krwawieniami
po zabiegach operacyjnych. Zwłaszcza w marskości wątroby mają miejsce groźne
i masywne krwawienia do światła przewodu pokarmowego z żylaków przełyku albo
owrzodzeń żołądka lub krwawień z żylaków odbytu. Spośród skaz krwotocznych
naczyniowych spotykana jest dziedziczna skaza krwotoczna naczyniowa oraz dziedziczna
naczyniakowatość krwotoczna. Prawie każda choroba hematologiczna może mieć
postać dziedziczną, a poszczególne choroby mogą być dziedziczone w sposób autosomalny,
czyli nie związany z płcią, ponieważ gen odpowiadający za daną cechę mieści
się na innych chromosomach niż X lub Y.
Drugi sposób dziedziczenia jest związany z płcią, gdyż gen odpowiedzialny znajduje
się właśnie na tych chromosomach, które warunkują płeć. Niektóre genetycznie
uwarunkowane zaburzenia nie powodują chorób, ale sprawiają, że osoby obciążone
są na przykład bardziej wrażliwe na leki, co może być powodem niedokrwistości
hemolitycznej. Dziedziczne zaburzenia krzepnięcia krwi występują rzadko i są
najczęściej spowodowane niedoborem, albo zaburzeniem funkcji pojedynczego czynnika
krzepnięcia. Dziedziczne niedobory krzepnięcia są przekazywane jako cechy autosomalne
recesywne. Skaza krwotoczna może ujawnić się u homozygot i bardzo często stwierdzane
jest pokrewieństwo rodziców u osób chorych.
Hemofilia, czasem określana krwawiączką dziedziczoną, jest w sposób recesywny
związany z płcią żeńską poprzez chromosom X. Choroba częściej ujawnia się u
mężczyzn, gdy osoba płci męskiej dziedziczy nieprawidłowy chromosom X, a właściwie,
gdy posiada nieprawidłowy allel genu kodującego syntezę VIII czynnika krzepnięcia.
Chory na hemofilię mężczyzna nie przenosi choroby na synów, gdyż jego chromosom
Y, przekazywany synowi, jest prawidłowy, natomiast córki chorego na hemofilię
będą nosicielkami nieprawidłowego genu, dziedziczą nieprawidłowy chormosom
X. Kobiety nosicielki zwykle nie wykazują objawów skazy krwotocznej, gdyż dziedziczą
prawidłowy allel od zdrowej matki, jednak przekazują nieprawidłowy gen połowie
synów, którzy będą chorzy, oraz połowie córek, które będą nosicielkami nieprawidłowego
genu, same nie chorując. U kobiet nosicielek nieprawidłowego genu stężenie
czynnika VIII wynosi 50 proc., dlatego u niektórych osób płci żeńskiej z nieprawidłowym
genem mogą występować objawy skazy pod postacią krwawień. Jeszcze częściej
występują objawy choroby u kobiet, które przenoszą nieprawidłowy gen zarówno
po ojcu jak i po matce, u których stężenie czynnika VIII waha się w granicach
25 proc. Kobieta jest pewną nosicielką genu, gdy urodziła dwóch synów chorych
na hemofilię albo urodziła syna chorego na hemofilię i jednocześnie ma chorego
brata albo jest córką chorego mężczyzny. Posiadanie jednego chorego dziecka,
w przypadku ujemnego wywiadu rodzinnego, nie jest traktowane jako zupełnie
pewny dowód nosicielstwa.
Wyróżniana jest hemofilia A, B i C, chociaż najczęściej występuje hemofilia
A, nazywana także klasyczną. W tej odmianie krwawienia są spowodowane niedoborem
lub brakiem aktywnego czynnika VIII C, jednak hemofilia A nie jest pod względem
genetycznym chorobą jednorodną. Czynnik VIII jest glikoproteidem osocza, składając
się z dwóch podjednostek. Hemofilia A stanowi od 60 do 80 proc. wrodzonych
skaz krwotocznych, występując u 1 na 10 – 12 tys. osób. W hemofilii B, przynajmniej
5 razy rzadziej występującej w porównaniu z postacią A, krwawienia spowodowane
są niedoborem albo brakiem czynnika IX, określanego mianem czynnika Christmas
i normalnym stężeniem antygenu czynnika IX. Dziedziczenie w tej postaci jest
podobne do hemofilii A, recesywne i związane z chromosomem X. Wykryto kilka
postaci hemofilii B zależnych od defektu aktywności antykoagulacyjnej czynnika
IX lub niedoboru czynników. Natomiast hemofilia C spowodowana jest niedoborem
czynnika XI.
O ile postacie A i B dotyczą prawie wyłącznie mężczyzn, hemofilia C występuje
równo u obu płci. Badania wykazują, że u 30 proc. chorych na hemofilię, brakuje
wywiadu rodzinnego, co stanowi podstawę do podejrzeń występowania mutacji.
Wyróżniane są ciężkie, umiarkowane i łagodne postacie hemofilii, a ciężkość
przebiegu choroby zależy od stopnia niedoboru czynnika VIII lub IX. W zależności
od poziomu tych czynników, wyróżniana jest postać ciężka, gdy poziom czynnika
VIII lub IX jest poniżej 1 proc. normy.
Postać umiarkowana opisywana jest wtedy, gdy poziom czynnika VIII lub IX jest
w granicach od 1 do 5 proc. Normy, natomiast postać łagodna opisywana jest
wtedy, gdy poziom czynnika jest powyżej 5 proc. normy. Podejrzenie hemofilii
nasuwają objawy kliniczne, jednak szczegółowe rozpoznanie wymaga wielu badań
w specjalistycznych laboratoriach. Objawy kliniczne podobnie zależą od postaci,
ujawniając się we wczesnym dzieciństwie pod postacią krwawień do stawów albo
innych tkanek, zwłaszcza mięśni. Występuje krwiomocz, krwawienie z przewodu
pokarmowego. Powstają krwiaki zaotrzewne i śródmózgowe, niekiedy krwiaki uciskające
nerwy obwodowe, prowokując bóle, zaburzenia czucia oraz zaniki mięśniowe. Jedynie
w łagodnej postaci choroby chorzy czasem nie zdają sobie sprawy, że cierpią
na skazę krwotoczną. Pierwsze objawy lub diagnostyka następuje wtedy, gdy przedłuża
się krwawienie po ekstrakcji zęba lub w czasie zabiegu operacyjnego. Dlatego
też łagodna postać hemofilii rozpoznawana jest często w wieku dojrzałym. Natomiast
postać ciężka jest diagnozowana znacznie wcześniej, w dzieciństwie, gdy wylewy
do tkanek, mięśni mogą być bardzo rozległe, czemu często towarzyszy niedokrwistość.
Krwawienie może wystąpić z pępowiny, w czasie wyrzynania mlecznych zębów, po
usunięciu migdałków albo nawet po domięśniowych iniekcjach. Wylewy mogą być
bardzo niebezpieczne, prowokując uciski nie tylko na nerwy, ale na drogi oddechowe,
stając się przyczyną rozległych, nawet dość rozległych guzów w jamie brzusznej
albo wylewów do stawów kolanowych, skokowych, biodrowych co może być przyczyną
kalectwa. Krwotoki mogą dotyczyć jamy stawowej, nasady kości lub tkanek okołostawowych.
Jama stawowa może być rozciągnięta przez gromadzącą się krew, a odruchowy skurcz
mięśni okołostawowych wywołuje zmianę ciśnienia oraz bóle stawowe. Stawy są
zaczerwienione, nadmiernie ucieplone i rozdęte, co jest powodem ograniczenia
ich ruchomości, zwłaszcza dotyczącą dużych stawów, jak biodrowe, kolanowe,
rzadziej małych. Po początkowych wylewach jest szansa odzyskania prawidłowej
czynności, jednak nie zawsze dochodzi do całkowitego wchłonięcia krwi, co powoduje
stany zapalne, tworzenie zgrubień i narośli.
Czasem z wiekiem częstość krwawień może się zmniejszać, zwłaszcza na skutek
ograniczenia ruchomości chorych stawów, co jest przyczyną kalectwa. Hemofilia
A jest często różnicowana z chorobą o nazwie von Willebranda określaną jako
angiohemofilia, która charakteryzuje się osłabioną aktywnością czynnika VIII
oraz zmniejszeniem stężenia antygenu tego czynnika o czym opowiem za chwilę.
Choroba von Willebranda charakteryzuje się osłabioną aktywnością koagulacyjną
czynnika VIII oraz brakiem stężenia antygenu czynnika VIII, a niedobór kompleksu
powoduje nieprawidłową agregację płytek i ich przyleganie do ściany naczynia.
Choroba charakteryzuje się autosomalnym i dominującym sposobem dziedziczenia.
Wykazano, że zaburzenie krzepnięcia w chorobie von Willebranda mogą być korygowane
przetoczeniem krwi osoby zdrowej, ale także chorej na hemofilię, oraz pacjenta
z hemofilią. Natomiast krew chorych na angiohemofilię nie poprawia krzepnięcia
chorych na hemofilię A. Czynnik von Hillebranda jest wydzielany przez komórki
śródbłonka naczyń. W osoczu znaleziono go postaci cząstek o różnej masie cząsteczkowej.
Skaza ma charakter mieszany, gdyż występuje w niej zarówno upośledzenie hemostazy
pierwotnej oraz niedobór czynnika VIII. Objawy skazy krwotocznej w chorobie
von Willebranda zależą od postaci. W jednej może dominować skórno-śluzówkowa
postać choroby, co wynika z zaburzeń homeostazy, natomiast w cięższych postaciach
poziom czynnika VIII jest zaburzony i dochodzi do typowych objawów jak w hemofilii
A, czyli wylewów do stawowych, a u kobiet występować mogą obfite krwawienia
miesięczne. Do charakterystycznych objawów klinicznych zaliczane są nie tylko
często występujące krwawienia z nosa, ale także duża skłonność do siniaków,
wydłużone krwawienia po skaleczeniach, obfite miesiączki. Wrodzone niedobory
innych czynników krzepnięcia zwłaszcza I, II, V, X, XII i XIII są rzadkie,
jednak stosunkowo słabo nasilone niż w przypadkach hemofilii, a leczenie obejmuje
stosowanie świeżego osocza, świeżej krwi lub osocza mrożonego. W przypadku
niedoboru czynnika I podawany jest fibrynogen.
Skazy krwotoczne naczyniowe są częstym objawem rzadkich chorób dziedzicznych,
zwłaszcza dotyczących tkanki łącznej, spośród których spotykana jest dziedziczna
naczyniakowatość krwotoczna. W wyniku tej choroby w całym organizmie pojawiają
się zaburzenia naczyniowe, polegające na odcinkowym rozszerzeniu i krętym przebiegu
naczyń, które mają cienką ścianę, niekiedy ograniczoną do śródbłonka. Najbardziej
charakterystycznym objawem choroby są zmiany naczyniakowate na skórze i błonach
śluzowych, z których może dochodzić do samoistnych krwawień, nawet po niewielkich
urazach. Choroba dziedziczy się jako dominująca, dlatego u homozygot ma bardzo
ciężki przebieg, prowadząc do zgonów we wczesnym dzieciństwie. Zmiany naczyniakowate
są umiejscowione nie tylko na twarzy, wargach, języku, spojówkach, ale także
na dłoniach i podeszwach stóp chorych, którzy szybko stają się inwalidami.
Na leczenie składa się postępowanie objawowe i wspomagające. Stosowana jest
hemostaza miejscowa, tamponady, elektrokoagulacje i zabiegi chirurgiczne, a
w przypadku niedokrwistości oczywiście leczenie jak w przypadku anemii z niedoboru
żelaza. W zasadzie każdy chory z objawami ostrej skazy krwotocznej powinien
być leczony w warunkach szpitalnych, natomiast skaza krwotoczna o przebiegu
przewlekłym może być leczona i diagnozowana w warunkach poradni specjalistycznej.
U chorych ze skazami krwotocznymi przeciwwskazane jest podawanie doustnych
preparatów przeciwbólowych, jak kwas acetylosalicylowy, czyli popularna aspiryna,
aminofenazol, fenylobutazol czy indomecatyna. Natomiast dozwolone są kodeina,
pentazocyna oraz środki narkotyczne. Nie wolno stosować preparatów w iniekcjach
domięśniowych mogących powodować krwawienia domięśniowe. Zasadnicze leczenie
skaz naczyniowych polega na podawaniu brakującego czynnika, czyli na dożylnym
przetaczaniu odpowiedniego preparatu krwiopochodnego lub stężonego czynnika
pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego. W przypadku hemofilii A przetaczane
bywa świeże lub mrożone osocze, określane jako antyhemofilowe, osocze konserwowane,
krioprecypitat albo też oczyszczone, liofilizowane koncentraty czynnika VIII
oraz koncentraty zespołu protrombiny. W leczeniu stosowane bywają także preparaty
wspomagające do których zaliczane są syntetyczne pochodne argininowazopresyny,
która, poza działaniem antydiuretycznym, pobudza komórki śródbłonka do uwalniania
białek, miedzy innymi czynnika VIII i von Hillebranda. Ponadto stosowane są
inhibitory fibrynolizy, kwasy aminokapronowy i traneksamowy, które powodują
zmniejszenie krwawień. W przypadkach wylewów dostawowych wdrażane jest odpowiednie
postępowanie ortopedyczne w celu zapobiegania inwalidztwu. Niekiedy wykonywana
jest punkcja, podawane są preparaty przeciwbólowe, antyagregacyjne, odczulające
i immunosupresyjne. Niestety u pewnej liczby chorych leczonych preparatami
antyhemofilowymi pojawiają się inhibitory czynnika VIII lub IX i, jako przeciwciała,
inaktywują one obydwa przetaczane czynniki krzepnięcia, stwarzając niebezpieczeństwo
krwawień. Przeciwdziałanie polega na leczeniu immunosupresyjnym. Powikłaniem
może być infekcja wirusem HIV, zapalenia wątroby, czemu przeciwdziała się poprzez
doskonalenie preparatów wysoko oczyszczanych. Wśród powikłań reakcje alergiczne
oraz hiperwolemia, spowodowana skutkiem przetoczenia dużej ilości osocza antyhemofilowego.
różnieniu do wrodzonych są bardziej złożone. Powstają na skutek niedoboru wielu
czynników, często skomplikowanych małopłytkowością, zaburzeniami funkcji płytek
czy naczyń. Głównymi przyczynami nabytych zaburzeń są niedobory witaminy K,
choroby wątroby, obecność inhibitorów krzepnięcia oraz wykrzepianie śródnaczyniowe,
określane skrótem DIC. Niedobór czynników krzepnięcia zależnych od witaminy
K. Za chwilę opowiem o zespole wykrzepiania śródnaczyniowego.
Ostry zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego albo koagulopatia ze zużycia
występuje w bardzo wielu stanach chorobowych. Zespół określany w skrócie DIC
jest dynamicznym, kaskadowo uruchamianym wewnątrznaczyniowym procesem wykrzepiania
na skutek pojawienia się w krążeniu aktywnej trombiny. Zespół DIC szczególnie
często pojawia się na oddziałach zabiegowych z częstotliwością jeden na tysiąc
chorych, zwłaszcza w przebiegu chorób autoimmunologicznych, urazów albo ciężkich
stanów septycznych. Jednak czynników wyzwalających DIC może być znacznie więcej
nie tylko kompleksy antygen przeciwciał w zaburzeniach immunologicznych, ale
też endotoksyny bakteryjne, wirusy, hemoliza, zatory oraz wstrząs. Stany kliniczne
w których pojawia się najczęściej DIC to przede wszystkim kliniczne stany położnicze,
szczególnie przedwczesne odklejenie łożyska, martwica płodu albo zakażone poronienie,
gestozy oraz różnego rodzaju zakażenia, zarówno bakteryjne, jak i wirusowe.
DIC może być ponadto powikłaniem niewydolności wątroby, ciężkich poparzeń,
białaczki, powikłaniem krążenia pozaustrojowego, przetoczeń krwi niezgodnych
grupowo oraz złośliwego nadciśnienia, wstrząsu, zatrucia muchomorem sromotnikowym
i innych ciężkich stanów zagrażających życiu. Do najbardziej charakterystycznych
objawów klinicznych należy mikrozakrzepica naczyń włosowatych i przedwłosowatych,
która występuje w ważnych dla życia narządach, szczególnie w ośrodkowym układzie
nerwowym, dotyka nerki, korę nadnerczy, przewód pokarmowy i inne ważne życiowo
narządy. Drugim ważnym objawem jest ciężka, uogólniona skaza krwotoczna. Wewnątrznaczyniowa
uogólniona aktywacja czynników krzepnięcia doprowadza do zużycia czynników
krzepnięcia, w tym płytek, a także białek związanych z krzepnięciem wraz z
wtórnym uczynnieniem fibrynolizy, czyli procesów rozpuszczania skrzepów. Zespół
DIC szczególnie uwidacznia ogromną rolę fizjologiczną mechanizmów prawidłowej
homeostazy, zabezpieczających drożność naczyń krwionośnych i przeciwdziałających
powikłaniom zakrzepowo zatorowym. Ostry zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego
rozpoczynają dwa najważniejsze mechanizmy – to uszkodzenie śródbłonka naczyniowego
i uszkodzenia tkanek. Uszkodzenie śródbłonka naczyniowego prowadzi do aktywacji
czynnika XII, co w efekcie aktywuje kaskadę krzepnięcia układu wewnątrzpochodnego
oraz wtórnej stymulacji fibrynolizy wraz z tworzeniem kinin. Uszkodzenie tkanek
powoduje natomiast uwalnianie materiału trombopalstycznego do krążenia, co
z kolei aktywuje wewnątrznaczyniowy układ krzepnięcia. Podejrzenie wystąpienia
ostrego zespołu wykrzepiania naczyniowego, czyli zespołu DIC, nasuwają takie
objawy, jak krwawienia z wielu miejsc, a nawet z każdego wkłucia albo gdy nawet
minimalny uraz powoduje silne krwawienie. Rozwój DIC mogą nasuwać liczne podbiegnięcia
krwawe albo krwawienia z nosa, błon śluzowych lub z przewodu pokarmowego. Obraz
kliniczny DIC zależy od wieku chorego oraz jego stanu klinicznego przed wystąpieniem
DIC, a także od czynnika wyzwalającego i stanu układu odpornościowego. Oczywiście
leczenie tego ciężkiego zespołu jest specjalistyczne, wymaga kontroli wielu
parametrów laboratoryjnych oraz badań, szczególnie czasów protrombinowego i
trombinowego, liczbę płytek krwi, aktywność fibrynolityczną osocza. Zasadnicze
znaczenie w zespole DIC ma leczenie choroby podstawowej. W razie ciężkich objawów
skazy krwotocznej poprzez substytucyjne leczenie koncentratami płytkowymi,
czynnikami krzepnięcia albo świeżym osoczem. Natomiast gdy brak poprawy po
tego rodzaju leczeniu włączana jest heparyna podawana we wlewie dożylnym ciągłym.
W niektórych przypadkach lekarze podają preparaty antyfibrynolityczne.